联合效翻盘录流感病毒疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病者外周血之中的流感病毒载量进而极大程度上减缓乙型肝炎病者的平之外寿命，但HIV-1拉入纳（latent reservoir）的共存使得流感病毒在强大的制剂治疗负荷下仍再一持续流感病毒（persistence），所以如何彻底清除HIV-1拉入纳已成为当前所痊愈乙型肝炎的首要障碍。近年来研究者职员致力于HIV-1功用痊愈（functional cure）的原理，旨在通过各有不同途径逐步增加并之后清除肝细胞流感病毒拉入纳，从而使得病者在之暂停cART后，流感病毒载量能给与一直控制而不暴发回弹。这其之中最具潜力的原理之一称为“shock and kill”，即通过开发和领域高效很低毒的拉入翻盘突变（latency reversing agents， LRAs）酪氨酸拉入纳细单纯形之中的HIV-1前所流感病毒（provirus），使得有规律稳定状态的拉入纳细单纯形都能再次大量副本流感病毒，为了让致细单纯形病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫细胞应答之后再一伤并清除。
然而，研究者见到被得不到厚望的LRAs虽然能在体外和肝细胞理论上酪氨酸拉入的HIV-1，但拉入纳细单纯形并没能给与减少。换言之，单纯依赖LRAs以增加拉入纳的方针共存理论和/或领域上的不足。之后的研究者见到，HIV-1拉入流感病毒的细单纯形共存一套特有的机制以顽效近战，从而稳定了流感病毒拉入纳的共存。因此，寻求HIV-1如何催化反应细单纯形通路以进一步提高其生存者性（viability），以及如何打破此种催化反应，对于全面优化时“shock and kill”功用痊愈方针至关最重要。
昨日，Science Advances网络出版了American俄亥俄州立的大学Wexner附属医院Jian Zhu任教的团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一编者 Dawei Zhou）。研究者见到，细单纯形生存者及细单纯形周期催化反应激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固拉入流感病毒细单纯形以免受近战关键作用关键催化反应效用。
作为细单纯形细胞分裂最重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂细单纯形之中的功能，尤其是加入催化反应细单纯形生存者与效凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu的团队见到，HIV-1通过初始流感病毒（de novo infection）和拉入酪氨酸（reactivation from latency）两种流感病毒副本方式之外能显著进一步提高PLK1在HIV-1天然靶细单纯形——原代CD4+ T细单纯形之中PLK1的肽表达量，同时见到HIV-1 Nef肽加入了PLK1的肽升至。研究者职员全面概述了Nef可通过掳走单纯形内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）接收器通路升至PLK1的肽水平。后续研究者证明，HIV-1特异性的PLK1肽水平进一步提高得益于推动了肽的SUMO化时（SUMOylation），同时抑制了色氨酸化时（ubiquitination）以及肽酶复合体（proteasome）加入的降解。SUMO化时PLK1暴发入核并在核内聚集，稳定并进一步提高肽水平的同时也增强了细单纯形生存者接收器（cell survival signaling）。
在此一新，研究者职员见到通过制剂抑制效用PLK1以及敲击很低PLK1表达之外能理论上推动HIV-1所致的细单纯形死亡，而在缺失HIV-1副本的细单纯形里，PLK1的抑制效用与敲击很低之外未能遭受突出细单纯形死亡。此结果表明PLK1的共存促使了HIV-1副本所所致的CPEs，而打破此种促使，流感病毒再一理论上地所致细单纯形近战。全面的研究者表明，为了让LRAs以酪氨酸拉入的HIV-1，PLK1的制剂抑制效用都能突出减少HIV-1阳性病者外周血有规律CD4+ T细单纯形（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入纳的主要前哨）之中流感病毒拉入纳的发电能力（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入进一步提高拉入细单纯形生存性，顽效细单纯形死亡，稳定拉入纳方面关键作用最重要的催化反应效用，而抑制效用PLK1则可理论上辅助HIV-1拉入纳细单纯形的清除，这对今后全面围绕HIV-1功用痊愈研究者关键作用了更进一步的指导效用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致肝癌流感病毒（oncovirus），但乙型肝炎病者由于免疫细胞缺陷，易所致产生众多乙型肝炎定义性肝癌症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性之中枢神经遗传病（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金遗传病（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及仅限于肺肝癌（lung cancer）、肝癌症（liver cancer）、口腔肝癌（oral cancer）、肝癌（ cancer）等在内的非乙型肝炎定义肝癌症（non-ADCs， NADCs）。研究者见到绝大部分上述肝癌症伴随有PLK1的异常升至，而PLK1现今已作为最重要的肝癌症治疗靶点来进行时制剂技术开发和诊疗干预。因此，本研究者的另一个亮点在于概述了对于乙型肝炎病者，联合PLK1制剂与cART进行时治疗的潜在可行与最重要意义。平庸情况下PLK1制剂一方面都能打破HIV-1拉入细单纯形顽效近战的固有机制，辅助拉入纳细单纯形的清除，另一方面也但会遏制肝癌症的加深与蔓延，关键作用一箭双雕之功效。因此，今后的研究者应着眼于肝细胞实验及诊疗测试（clinical trials），分析PLK1制剂与cART联合使用的理论上性。
American俄亥俄州立的大学Wexner附属医院病理系Jian Zhu任教为本文通讯设备编者。研究工作研究者员Dawei Zhou为本文第一编者。弗吉尼亚的大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯肝癌症研究者所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究者院Jay Bradner加入合作。
独有出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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