基因编辑的未来遭质疑，因严重安全问题，FDA暂时中止基于基因编辑的CAR-T临床试验！

自2012年开端以来，由生物体/古菌的防御该系统技术改造而来的CRISPR性状主笔技术联合开发就欣赏了当今世界各地研究小组的目光，在CRISPR技术联合开发的帮助下，人们得以快速精准地操纵性状、发生变化一个人。沦落病症、攻克白血病...这些曾一度遥不可及的梦想从此趋于触手可及。

2020年10年初，CRISPR性状主笔随之而来渐变关头，这一技术联合开发开端只能8年就获得了拉贝尔的肯定。在此期间，CRISPR性状主笔在外科转化成疗上争得一系列里程碑令人满意，尤其是2021年6年初《缅因州Journal》NEJM 发表文章了当今世界首个肝细胞CRISPR性状主笔医学上的动物模型号结果【1】。拉颁给詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的 Intellia Therapeutics 联合开发的转化成疗转酪氨酸蛋白淀粉样变官能（ATTR）的CRISPR性状主笔医学上，在6名症状的动物模型号中必需有效。这也让当今世界各地认出了CRISPR性状主笔技术联合开发在转化成疗病症的弱小杀伤力和脆弱官能。

随着CRISPR技术联合开发在病症应用领域一路过关斩将，更加多的研究小组和医药新公司开始探索CRISPR在白血病转化成疗应用领域的技术联合开发的的发展。

就有在2016年6年初，南京大学棱果医院的卢教授开始启动CRISPR性状主笔T巨噬细胞转化成疗白血病的1期动物模型号，于2016年10年初28日启动了当今世界首例性状主笔巨噬细胞人体注射。该研究成果也于2020年4年初28日发表文章于国际间顶尖Journal Nature Medicine 【2】。这项1期动物模型号证实了CRISPR性状主笔非小巨噬细胞肺白血病状的T巨噬细胞的PD-1性状启动白血病转化成疗的必需官能和可行官能。

我们都告诉，CAR-T巨噬细胞医学上是白血病转化成疗利器，在多种血液类白血病中塑造出了让人印象淋漓尽致的弱小敏感度。然而，这种提取症状自身T巨噬细胞并启动技术改造的巨噬细胞医学上由于复杂的流程和倾斜度定制转化成，避免价格及其较贵，数十万美元的台币大大地约束了CAR-T医学上的技术联合开发的的发展。

为了应付CAR-T医学上的这些原因，许多研究小组和医药新公司开始联合开发基于CRISPR性状主笔的现货型号CAR-T医学上（off-the-shelf CAR-T），通过CRISPR性状主笔技术联合开发技术改造T巨噬细胞，期望将会实现让巨噬细胞转化成疗从一个自体植入的复杂医学上变成一个同义植入的抑制剂。

在这方面，Allogene Therapeutics 和拉颁给 Jennifer Doudna 创立的 Caribou Biosciences 的发展最为迅速，这两家新公司已经港交所，且大多已组织起来相关动物模型号。

然而，已经有一名淋巴瘤症状在不感兴趣 Allogene 新公司的经过性状主笔的抗CD19 CAR-T候选抑制剂ALLO-501A转化成疗后，他的所有血巨噬细胞系都减少了，检查和归纳推断出他的肝细胞注意到了具有细胞核诱发的抗CD19 CAR-T巨噬细胞。

由于细胞核诱发也许避免癌物症发生，慎重考虑到这种更为严重的潜在效用，FDA暂停了Allogene 新公司的所有CAR-T动物模型号。受此消息制约，Allogene 新公司股市暴跌46%。

Allogene 新公司股市上升46%

致使整个应用领域

到即便如此，这些巨噬细胞为何才会注意到细胞核诱发仍然不得而知，也许在性状主笔流程中或在巨噬细胞快速缩减时注意到了细胞核诱发。Allogene 新公司的这项动物模型号是应用以是TALEN主笔技术联合开发对T巨噬细胞启动性状主笔，不管是TALEN还是CRISPR，涉及对细胞核上DNA启动修改的技术联合开发都才会面临这些原因，这也给现货型号CAR-T医学上整个应用领域带来了挫折。

不只能是 Allogene 新公司股市暴跌，同样做现货型号CAR-T医学上的 Cellectis 新公司和 Caribou Biosciences 新公司股市也曾一度大跌。这也潜在效用也让人们对性状主笔的期望归因于了担忧，几家港交所的CRISPR性状主笔新公司股市也开始上升。

Cellectis 新公司股市上升24%

Caribou Biosciences 新公司股市上升15%

Intellia Therapeutics新公司股市上升10%

Editas Medicine股市上升8%

CRISPR性状主笔的潜在效用

CRISPR性状主笔是一个优美的工具箱，然而，这个工具箱绝非真正，自开端时起，CRISPR就特别是在着脱靶官能的担忧。实际上，随着性状主笔技术联合开发的优转化成，脱靶官能已不是其面临的最大原因，而更多的效用考量渐渐开始去除。

2021年4年初12日，芝加哥大学该学院 Did Pellman 团队等在 Nature Genetics 医学期刊发表文章专著【3】。通过单巨噬细胞以外性状组性状组，推断出CRISPR-Cas9性状主笔才会破坏巨噬细胞核构件，避免微核和细胞核桥的注意到，再一避免细胞核碎片。这项研究成果声称，我们对CRISPR-Cas9性状主笔技术联合开发的必需效用及相关程序的了解仍有欠缺，在CRISPR性状主笔技术联合开发的必需官能评估上还需谨慎。

值得一提的是，有多项研究成果推断出了CRISPR性状主笔也许依赖于的多种潜在效用。

2018年6年初12日，Nature Medicine 医学期刊背靠背发表文章两篇专著【4、5】，认为CRISPR-Cas9性状主笔能够激活p53惹来的DNA受损，这反之亦然，正常的p53性状才会抑制CRISPR-Cas9性状主笔，也就是尝试被主笔的巨噬细胞的p53性状很也许是缺失的，巨噬细胞癌变效用增加，如果将通过CRISPR/Cas9性状主笔的巨噬细胞用以转化成疗，将才会有潜在致癌物官能效用。

2018年8年初8日，Nature 的一篇专著认为【6】，CRISPR/Cas9性状主笔后的激素受精卵中注意到时常的大量DNA缺失（千DNA千分之）。

2019年1年初28日，Nature Medicine 的一篇专著则认为【7】，人体预先依赖于针对Cas9蛋白的抗体应答，这虽然不是必需原因，但才会制约CRISPR性状主笔的。

这篇 Nature Genetics 的专著认为，CRISPR-Cas9性状主笔流程中引入的DNA双链断裂，也许避免细胞核碎片，这是一种更具破坏官能的性状组中间体范例，也许才会大幅度避免致癌物糅合蛋白的注意到或特定性状表达失调。

但目前所有CRISPR性状主笔应用领域外科医学上联合开发的新公司都还无法慎重考虑这个原因。

Did Pellman 认为，目前研究成果的最多的转化成疗镰状巨噬细胞病和地中海肾病的CRISPR医学上，是在肝细胞通过CRISPR-Cas9性状主笔CD34+造血体巨噬细胞，然后再回输到症状肝细胞，他们据估计回输的血巨噬细胞中有上百万个巨噬细胞依赖于CRISPR-Cas9避免的微核，具有细胞核碎片的效用。

目前，前当今世界各地CRISPR-Cas9转化成疗的人还非常少，随着CRISPR医学上的普及，避免更为严重连带事件的性状毒官能原因很也许曾一度注意到。当然，这些研究成果并不为了减缓CRISPR的的发展，而是让人们告诉和非常重视CRISPR性状主笔依赖于的新的潜在效用。

开篇

性状主笔在外科技术联合开发的的发展最基础的拒绝就是准确官能与必需官能。作为涉及DNA层面的遗传操作，性状主笔的副作用对病人避免的伤害无疑是可怕的，因此性状主笔技术联合开发进入外科应用以需要慎之又慎。

对于准确官能来说，CRISPR性状主笔技术联合开发自开端以来，脱靶效应始终令人担忧，脱靶官能一般而言是由于对DNA的误判切割避免的，除了增加CRISPR该系统靶向的精准官能以外，联合开发DNA切割活官能丧失的dCas9，以及不依赖DNA双链断裂的单DNA界面也最主要的方向。

对于必需官能来说，人体对生物体来源的Cas9蛋白的抗体原官能反中间体，CRISPR-Cas9激活p53惹来的DNA受损，惹来细胞核大片段缺失，以及惹来p53失活变异的富含等等，都是CRISPR在人体上技术联合开发的的发展的巨大失常。

近几年，CRISPR性状主笔动物模型号年初组织起来，一些动物模型号也塑造出了较好的敏感度。这声称，CRISPR性状主笔在人体上的技术联合开发的的发展已无法不可逾越的失常，我们需要做的就是应付这些已推断出的原因，为的发展出必需和有效的人类性状主笔外科技术联合开发的的发展方案而努力。

参考资料：

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.