卵巢癌患者遗传检测策略

ESMO发布的Ⅲ期乳癌PAOLA-1研究课题的数据资料不仅证实了PARP贫乏性剂（PARP inhibitor，PARPi）波利布鲁重新组建贝伐珠抗病毒的方案可应用于高血压病征前沿维系疗程，两个预先指定的亚组分析方法[分别基于BRCAm长时间和共同点重新组建弱点（homologous recombination deficiency，HRD）长时间]的乙型肝炎结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带造出大家的重视全域。为此，我们将通过阐明PARPi的药物造就作用特异性，看BRCA甲基化与HRD的联系。联结除此以外的诊断数据资料分析方法HRD涉及实验者的具体应用和诊断效益。程玺 教授，上海交通大学附属医院妇科主任主治医师 教授，上海抗癌协就会妇科支就会委员，浦东新区主治医师协就会妇科学研究课题主治医师支就会委员 ，浦东新区医学就会妇科专业委员就会少年儿童委员，浦东新区医学就会公务医疗保健研究课题就会少年儿童委员，亚太地区妇科协就会（IGCS）就非会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2甲基化说到PARPi的造就作用特异性PARP是重建DNA核酸受损的决定性酶，当PARP贫乏性剂选择性贫乏性PARP酶介导的DNA核酸受损重建唯一可时，从未重建的DNA核酸受损在DNA复制时将转变成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常贫乏两个唯一可顺利完成重建，1）共同点重新组建（homologous recombination，HR）唯一可；2）非共同点末端重建唯一可。相较于后者，HR唯一可由于采用的是兄弟基因上对应的从未受损序列作为codice_顺利完成精准复制，从而是一个正因如此的重建唯一可，DSBs可以高效确切地取得重建。位于17号基因的BRCA1甲基化和13号基因的BRCA2甲基化，它们编码的BRCA是HR唯一可当中的决定性受体之一，BRCA受体功能的缺陷就会造成了HR唯一可无法正常运转，其当中BRCA1/2甲基化则是引致BRCA受体功能缺陷从而造成了HR唯一可功能受到破坏的常见理由。BRCA1/2甲基化的肝细胞就会启用非共同点末端重建管理系统，这一唯一可是肝细胞面临安全安全措施时有别于的应急安全措施，采用非共同点DNA迅速地将DSBs重建，从而阻止进一步的妨碍。这种极端的方式则，由于有别于非共同点DNA重建，造成了大量的甲基化重建错误，损失惨重无法取得有用重建，错误不断地积累，再次造成了动脉硬化。PARPi可通过这种试探性致死造就作用对BRCA甲基化弱点的高血压病征造就高效的抗癌造就作用，我们将这样的造就作用机制专指“试探性致死”。PARPi在BRCA1/2甲基化病征当中的在多项研究课题当中被证实。其当中引致最大震撼的是SOLO1研究课题，这是第一项评价PARPi（波利布鲁）应用于携带BRCA1/2甲基化的末期高血压含铂化疗后前沿维系疗程的随机、临床、诊断实验比对的亚太地区多当教育中心的大型Ⅲ期诊断研究课题，其当中BRCA1/2甲基化作为研究课题入组的标准之一起到了有用筛选病征的造就作用。共有391亦然末期高血压、输卵管癌和病症肺部癌病征按照2∶1的%分别给与波利布鲁和诊断实验的疗程。给与疗程3年时波利布鲁组当中仍有60%的病征从未时有发生疾病实质性，诊断实验组当中的%为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。当中位随访41个年初时，波利布鲁组仍有超过一半的病征从未复发，涉及分析方法预期当中位无实质性生存期（PFS）相比诊断实验组缩减36个年初。2.从BRCA甲基化到HRD的跨越早在1990s就见到BRCA与遗传性癌症和高血压的家族患病风险涉及，后来的10多年的研究课题更是确立了BRCA在肝细胞分化过程当中对于维护基因的骨架和稳定性的不可忽视造就作用。起初我们用HRD来叙述具有BRCA1/2甲基化甲基化的病征乏善可陈造出的无法通过有用的HR通路来重建DSBs的长时间。然而随着研究课题的深入我们见到HR通路当中其他甲基化的甲基化、表观遗传学的改变乃至一些现今无法确认的特异性举亦然来说就会造成了HRD，不存在HRD的肝细胞将无法正常重建DNA的受损，再次乏善可陈为甲基化组骨架和比亦然的不稳定。2019年在ESMO大就会上公布的Ⅲ期乳癌PAOLA-1的研究课题结果看造出，前沿配上贝伐珠抗病毒顺利完成维系疗程加用波利布鲁将显着改善末期高血压病征（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组分析方法看造出在其组织BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD乙型肝炎（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组当中较之于贝伐珠抗病毒单药维系疗程，贝伐珠抗病毒重新组建波利布鲁组的年轻人PFS获益更明显。此外，年轻人数据资料的分析方法看造出在806名人就会当中HRD乙型肝炎（PALOLA-1采用的是 Myriad的公司的甲基化瘢痕实验者试剂盒My Choice HRD test，HRD以此类推等于42认为是HRD乙型肝炎）的病征有387亦然（占去总年轻人48%），其当中其组织BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的病征有235亦然（占去总年轻人29%），HRD乙型肝炎的非其组织BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的病征有152亦然（占去总年轻人19%）。即通过实验者HRD造成了的甲基化不稳定性可有效预期额外约20%的病征，从PARPi当中显着获益的病征可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。同期发布的另一项Ⅲ期随机、临床、诊断实验比对乳癌PRIMA的研究课题结果举亦然来说扩展到了针对HRD亚组的分析方法。通过Myraid的公司的My Choice HRD test断定病征不存在HRD的高血压年轻人当中，携带BRCA1/2甲基化的病征给与尼拉布鲁的当中位PFS为22.1个年初，采用诊断实验的年轻人当中位PFS为10.9个年初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2从未时有发生甲基化的HRD病征给与尼拉布鲁疗程的PFS为19.6个年初，诊断实验组为8.2个年初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人分析方法结果基本一致，PRIMA研究课题再次入组的733亦然病征计373亦然（50.9%）病征不存在HRD。3. 评核共同点重新组建重建弱点的生物标记物BRCA1/2甲基化的甲基化以及病征对铂类药物的诱发可取得成功预期PARPi疗程敏感的年轻人。此外，还可分析方法HR通路当中涉及甲基化的甲基化充分利用预期PARPi的目的。2019年ASCO上发布的Ⅱ期乳癌TOPARP-B的研究课题数据资料预设HR通路当中除BRCA1/2以外，几个决定性甲基化如ATM、CDK12和PALB2举亦然来说可不同程度预期转移性剥去抵抗型癌（mCRPC）病征对PARPi的示范。2019年ESMO上公布的Ⅲ期乳癌PROfound研究课题数据资料看造出携带BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC病征，PARPi波利布鲁与伦杂鲁胺或阿比特龙相比，主要研究课题终点医学影像无实质性生存期显着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型甲基化甲基化的分析方法当中，看造出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等甲基化都可能与波利布鲁缩减PFS的涉及。有研究课题看造出，通过实验者共同点重新组建信号通路当中各涉及甲基化的甲基化，可实验者造出大约30%的胚系共同点重新组建甲基化甲基化（HRRm）。上述提过的通过实验者当中下游甲基化甲基化或者辨别病征对铂类药物的敏感度来断定病征是否不存在HRD以外，另一种被被称作甲基化瘢痕实验者的方法可应用于评核HRD造成了甲基化不稳定的严重程度来预期病征对PARPi的。甲基化瘢痕实验者主要包括三种程序设计：核酸更为甲基化组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单氨基酸核酸的DNA分析方法，以及基于甲基化不同之处的DNA分析方法（mutational signatures）。现今引入诊断研究课题的两种甲基化瘢痕实验者试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单氨基酸核酸（single nucleotide polymorphism，SNP）的DNA分析方法。Myraid的公司的myChoice HRD和Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过计算甲基化组当中的基因极其来对甲基化组的不稳定程度顺利完成评核，差异在于各自的算法。Myraid的公司的myChoice HRD通过分析方法基因的3种极其——脱氧核糖核酸的等位甲基化不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗留下（loss of heterozygosity，LOH）以及大面积段移入（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个基准在样本当中显现的比亦然，≥42分假定为HRD乙型肝炎。Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析方法基因杂合性遗留下占去整个甲基化组的%，≥16% LOH 假定为HRD乙型肝炎。并不需要认为的是无论是Myraid还是Foundation，上述提过各自的甲基化瘢痕计算结果亦就会联结BRCA1/2甲基化的甲基化长时间，再次得造出结论针对HRD长时间的评核。另外我们必须重视到即便采用甲基化瘢痕实验者来评核甲基化组的长时间也并非能够完全预期病征对于PARPi的诱发。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则强调了样本的时效性对于指导预期药物的不可忽视意义。有研究课题报道所有时有发生铂乙型肝炎高血压病征有差不多一半的%是由于在给与铂类药物疗程的过程当中显现了BRCA功能的恢复。因此对首次取样的其组织顺利完成甲基化瘢痕实验者的结果无法代表当前病征体内的长时间。4. 总结通过BRCA1/2甲基化的甲基化或断定病征对于铂类药物敏感来预期PARPi的依旧是现今诊断上最为行之有效的手段。我们也必须重视除此以外诊断研究课题数据资料的举亦然来说，通过HRR甲基化实验者和甲基化瘢痕实验者来反应HRD长时间可有效预期高血压病征采用PARPi的。现今国内不得而知科学研究课题知识证可有效预期PARPi的甲基化瘢痕实验者试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地开发当中，有基于SNP顺利完成DNA分析方法来充分利用对HRD的评核，也有设法通过以甲基化不同之处的DNA分析方法为突破口。必须认为无论采用何种程序设计来充分利用HRD实验者，再次也就是说就会经历严苛设计的回顾性和/或前瞻性诊断研究课题的实验者。在赶紧数据资料的途当中，我们并非仅仅充当普通人，探索诸如HRRm对于预期PARPi的造就作用举亦然来说就会有效地我们更好地理解HRD与PARPi的关系。